Технология изготовления и контроль качества эфедрина гидрохлорида

ВВЕДЕНИЕ
Любая лекарственная форма (ЛФ) должна обладать технологическим документом, устанавливающим технологический материал, технологические средства, нормы и нормативы для осуществления процесса производства определенной продукции, обеспечивающим безопасность работ и достижение оптимальных технико-экономических показателей.
Эфедрин – это вещество, обладающее всеми признаками наркотика, получаемое не только в результате лабораторного синтеза или с помощью использования прекурсоров, но и из природного сырья (некоторые растения из рода эфедровых содержат этот психостимулятор). В силу того, что вещество включено в список запрещенных к свободной продаже, предусмотрена уголовная ответственность за эфедрин – и это касается не только кустарного изготовления стимулятора или его продажу, но и выращивания растений из рода эфедровых.
Поскольку эфедрин используется как лекарственное вещество, а также входит в состав ряда жиросжигающих средств, есть такое понятие, как легальная концентрация. Под это определение попадает любое эфедринсодержащее вещество, где концентрация активного компонента не превышает 10% от общего объема. Если этот показатель превышен, последует ответственность за использование эфедрина – административная или уголовная.
В данной работе рассмотрены технология изготовления и контроль качества эфедрина гидрохлорида. Как известно, эфедрин и его изомер псевдоэфедрин являются веществами растительного происхождения. Они находятся в различных видах эфедры. По характеру физиологического действия эфедрин близок к адреналину. Тот и другой возбуждающе действуют на симпатические нервы и повышают артериальное давление, что связано с их сосудосуживающим действием.
 
Глава 1 Теоретическая часть
1.1. Характеристика компонентов ЛФ( порошок или раствор)
Эфедрина гидрохлорид (Эфедрин, Ephedrini hydrochloridum)
(1R,2S)-2-(Метиламино)-1-фенилпропан-1-ола гидрохлорид

C10H15NO·HCl М.м. 201,69
Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % эфедрина гидрохлорида C10H15NO·HCl в пересчёте на сухое вещество.
Описание. Бесцветные игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, с горьким вкусом. Легко растворим в воде, растворим в 95% спирте, практически не растворим в эфире.
Физические свойства
Изомерия эфедрин имеет 2 центра изомерии (4 оптических изомера и 2 рацемата). А т.к. они находятся рядом может существовать в виде двух диастереомеров (пространственные изомеры, отличающиеся конфигурацией и не являющиеся оптическими антиподами): эфедрина (эритро (цис)-изомер) и псевдоэфедрина (трео(транс)-изомер). Каждый из них рацемат и состоит из двух антиподов – лево и правовращающего. Разрешены в медицине алкалоиды эфедры и синтетические ЛВ:
– левовращающий эритро-изомер ЛВ эфедрина г/хл (L-эфедрин), а также
– правовращающий трео-изомер ЛВ дэфедрин (D-псевдоэфедрин), получаемый из побегов эфедры хвощевой.
Применение
При бронхиальной астме и пониженном артериальном давлении крови. По характеру действия эфедрин близок к адреналину. Эфедрин мене токсичен, чем адреналин, т.к. не имеет фенольных гидроксилов в ядре, по этой же причине он более стоек к окислению. Соли эфедрина действуют активно как при приеме внутрь, так и при введении внутримышечно и внутривенно, не разрушаются при кипячении. Выпускается: в порошках, таблетках по 0,025 г и ампулах по 1 мл 5% раствора для инъекций. Хранение: в хорошо укупоренных банках в защищенном от света месте.
Метолы контроля качества
Подлинность
Подлинность определяется:
а) реакцией с раствором нитрата серебра в присутствии азотной кислоты; выпадает белый творожистый осадок хлорида серебра AgCl
б) Реакцией с феррицианидом калия в щелочной среде – по запаху бензальдегида, образовавшегося в результате разложения эфедрина:

в) реакцией с раствором сульфата меди в присутствии щелочи - образуется синее окрашивание. При добавлении эфира и встряхивании сосуда с реакционной массой отстоявшийся эфирный слой окрашивается в фиолетовый цвет, водный слой сохраняет синее окрашивание.
Препарат не должен иметь кислой реакции, поэтому устанавливается допустимый предел кислотности. В препарате не должно быть органических примесей.

Количественное определение
Количественное содержание определяется различными методами. ГФ рекомендует метод кислотно – основного титрования в неводных средах в присутствии ацетата окисной ртути. Его можно определить фотоколориметрически по окрашенному комплексу с сульфатом меди. Можно использовать метод нейтрализации и аргентометрии (по HCl).
Количественное определение эфедрина гидрохлорида проводят из аликвоты суммарно аргентометрическим методом, используя 0,1 моль/л раствор серебра нитрата. Затем определяют новокаин нитритометрически в такой же аликвоте, в которой определяли сумму двух ингредиентов, используя в качестве титранта 0,1 моль/л раствор натрия нитрита. Молярная масса эквивалента новокаина равна его молекулярной массе как при аргентометрическом, так и при нитритометрическом методе определения, следовательно, объем 0,1 моль/л раствора серебра нитрата, прореагировавшего с новокаином, можно при расчетах заменять на объем 0,1 моль/л раствора натрия нитрита. Объем серебра нитрата, прореагировавшего с эфедрина гидрохлоридом, рассчитывают по разности между объемом 0,1 моль/л раствора серебра нитрата, пошедшего на титрование суммы двух ингредиентов, и объемом 0,1 моль/л раствора натрия нитрита, пошедшего на титрование новокаина.
Содержание эфедрина гидрохлорида по разности рассчитывают по формуле:

Если на определение одного ингредиента и на суммарное определение компонентов смеси взяты разные массы (объемы), то для расчёта содержания второго ингредиента их необходимо привести к одной массе (объему). Рассмотрим этот вариант на примере той же лекарственной формы. Предположим, что на определение суммы новокаина и эфедрина гидрохлорида аргентометрическим методом (титрант  0,1 моль/л 21 раствор серебра нитрата) взяли 1,0 мл раствора лекарственной формы, а для определения новокаина  2 мл, то объем 0,1 моль/л раствора натрия нитрита, пошедшего на титрование, необходимо разделить на два. Расчетная формула количественного содержания эфедрина гидрохлорида приобретает вид:

Если массы ингредиентов в лекарственной смеси различаются значительно, то для их титрования используют титрованные растворы различных концентраций.
Например, для определения суммы новокаина и эфедрина гидрохлорида использовали 0,1 моль/л раствор серебра нитрата, а титрование новокаина из такой же аликвоты проводили 0,02 моль/л раствором натрия нитрита. В данном случае на титрование новокаина будет израсходовано в 5 раз больше 0,02 моль/л раствора натрия нитрита, чем 0,1 моль/л серебра нитрата. При расчете содержания эфедрина гидрохлорида по разности для приведения объемов титрантов к одной концентрации, объем натрия нитрита уменьшают в 5 раз, и расчетная формула приобретает вид:


1.2 Характеристика ЛФ
1.2.1 - Правовой статус ЛФ
Сам по себе эфедрин не является тяжелым наркотиком (как героин или прочие опиаты). Из-за воздействия на адренорецепторы он приводит к сильному возбуждению нервной системы и недолгому переживанию состояния эйфории, которое сменяется ощущением бодрости. При этом учащается сердечный ритм и частота дыхания, повышается давление, мозг насыщается кислородом. Благодаря подобному эффекту эфедрин применяется не только в медицине (как антигистаминное, сосудосуживающее, противовоспалительное средство), но и для лечения клинической депрессии.
Однако при превышении терапевтической дозировки ни о каком лечебном эффекте не идет речи – после длительного пребывания в состоянии бодрости человек резко ощущает упадок сил и апатию. Это происходит из-за того, что адреналин, высвобожденный после употребления эфедрина, перестал действовать на организм. В результате у человека появляется желание повторно употребить психостимулятор – именно это становится первым шагом к формированию зависимости.
Наркотики, изготавливаемые из эфедрина. Стимулирующий эффект эфедрина можно усилить, и поэтому препараты, включающие его в свой состав, используются наркоманами как прекурсоры при изготовлении более мощных психостимуляторов. Их еще называют КППЭ – кустарно приготовленные препараты из эфедрина:
 «мулька»
 меткатинон
 метамфетамин
 «винт» (первитин)
При этом в процессе изготовления задействованы такие ингредиенты как фосфор, сера, марганцовка или йод, что при внутривенных инъекциях в значительной степени увеличивает урон, наносимый организму. Именно на основании использования препаратов в качестве прекурсора закон в России запрещает эфедрин в плане бесконтрольной продажи.
Законодательный запрет в России и ответственность за эфедрин. Если концентрация эфедрина в купленном или полученном другим способом препарате превышает 10%, это является прямым нарушением закона и может иметь тяжелые последствия. То же самое касается массового выращивания эфедры на приусадебном участке – если обнаруженное количество кустарника больше десяти, за этим последует наказание, но в этом случае им станут административные меры. Чтобы получить срок за выращивание эфедры, число кустов должно быть более двух сотен.
А вот получить срок за любые действия с эфедринсодержащим препаратом намного проще – и они могут быть трактованы не только как употребление, но и как хранение, изготовление или сбыт. В этом отношении все зависит от нюансов. Так, присутствие в изъятом веществе более 0.6 грамм эфедрина трактуется как крупный объем. В зависимости от