Синтез и биологическая активность производных пиррола.

Пиррол, простая гетероциклическая система, является важным строительным блоком для многочисленных биологически активных соединений как природного, так и синтетического происхождения [5].
Среди соединений этого класса были обнаружены многообещающие лекарственные средства. Пиррольные кольца входят в состав молекул многих природных и биологически активных соединений. Производные пиррола включают в себя ряд важных растительных алкалоидов, таких как никотин, атропин и многие другие. Пиррольные кольца содержатся в молекулах красителя крови, гемоглобина и зеленого вещества растений - хлорофилла, витамина В12, щелочного пигмента, ряда антибиотиков и др. [9].
Широкое применение пиррола и его производных задерживается из-за отсутствия дешевых и удобных способов их получения. Различные известные способы синтеза пиррольного кольца в нормальных условиях с умеренным выходом целевого продукта являются многостадийными, исходные материалы во многих случаях трудно получить. Срок службы используемых катализаторов и компонентов ограничен, и существуют определенные трудности при разделении полученной сложной смеси [14].
В связи с этим представляет практический интерес разработка эффективных синтетических методов получения пиррола и его гомологов на основе коммерчески доступных соединений.
Целью данной работы является: рассмотрение особенностей синтеза и биологической активности производных пиррола.
Для достижения выдвинутой цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить строение пиррола, его физические и химические свойства, получение и применение.
2. Описать синтез производных пиррола и раскрыть их биологическую активность.
Глава I Пиррол. Его строение и свойства
1.1 Строение
Пиррол C4H4NH — пятичленный гетероцикл с одним атомом азота (рис.1).

Рисунок 1 - Строение пиррола
Все 5 атомов в пиррольном кольце являются sp2-гибридами и находятся в одной плоскости, р-орбитали, занятые парой неразделенных электронов атома азота, параллельны и перекрываются с р-орбиталями четырех атомов углерода, образуя замкнутую сопряженную систему из 5 атомов и 6 π-электронов, которая является ароматической и склонна к реакциям электрофильного замещения (рис.2).

Рисунок 2 – Структура пиррола
Следовательно, щелочность атома азота пиррола мала; напротив, водород, связанный с атомом азота, является слабокислым. Кроме того, пиррольное кольцо такое же, как у бензола и других ароматических соединений, и может проводить реакции нитрования, сульфирования, диазосоединения и ацилирования. Эта реакция может биологически замещать соединения во 2-положении. Атом азота в молекуле пиррола является гибридом sp2, и пара не разделяемых электронов занимает p-орбиталь, которая параллельно перекрывает p-орбиталь 4 гибридных атомов углерода sp2, образуя шестиэлектронную сопряженную систему, которая является ароматической и может протекать реакция электрофильного замещения. Неразделенная электронная пара атома азота в молекуле пиррола участвует в сопряжении кольцевой системы, поэтому способность связывания с Н чрезвычайно слаба и не является щелочной. Поскольку электронная плотность на атоме азота относительно снижена, атом водорода, связанный с атомом азота, выходит в виде положительных ионов, поэтому пиррол является слабокислым [4].
1.2 Физические свойства
Пиррол - это бесцветная жидкость комнатной температуры, которая естественным образом содержится в каменноугольной смоле и костном жире. Цвет быстро чернеет на воздухе и имеет значительный резкий запах.
Практически нерастворим в воде и разбавленном растворе щелочи, растворим в этаноле, эфире, бензоле и растворе неорганической кислоты. Он очень устойчив к щелочам. Легко полимеризуется в темно-красную триммерную смолу в присутствии небольшого количества неорганической кислоты. При хранении он также смолистеет под воздействием света или воздуха [13].
1.3 Получение
1) Пиррол получают конденсацией ацетилена с аммиаком:
2НС≡СН + NH3 = C4H4NH + Н2
2) или аммонолизом пятичленных циклов с другими гетероатомами — фурана и тиофена (реакция Юрьева):

3) Еще один общий метод получения пятичленных гетероциклов основан на использовании в качестве исходного соединения слизевой кислоты и других дикарбоновых кислот – продуктов окисления сахаров.

4) Наиболее общий лабораторный метод синтеза производных пиррола заключается во взаимодействии монооксимов -дикетонов с кетонами в уксусной кислоте в присутствие цинка (синтез Кнорра).

1.4 Химия пиррола
Будучи ароматичным по своей природе, пиррол трудно гидрогенизируется. Он легко подвергается электрофильным реакциям в а-положении. Резонансные структуры пиррола фактически объясняют это наблюдение.
Реакционная способность пиррола аналогична реакционной способности бензола и анилина. Поскольку пиррол легко полимеризуется в кислой среде, многие электрофильные реакции, катализируемые кислотой, не действуют на пиррол при его полимеризации [14].
1. Кислотно-основные свойства:

2. Реакции электрофильного замещения