Введение
Актуальность. Рак поджелудочной железы (РПЖ) занимает 13 место в мире среди всех онкологических заболеваний и имеет тенденцию к увеличению заболеваемости (Parkin D.M. et al., 2005, Siegel R.L. et al., 2015). В структуре смертности от онкологических заболеваний в России в 2012 году среди мужчин РПЖ составил 5,4 %, что соответствует 5-му месту после рака лёгких, желудка, толстой кишки, предстательной железы; среди женщин – 5,9 %, что также соответствует 5-му месту после рака молочной железы, толстой кишки, желудка и лёгких. Статистические данные свидетельствуют о росте заболеваемости и смертности от РПЖ в России (Беляев А.М. с соавт., 2016).
Гистологически в 85% случаев РПЖ представлен клетками протоковой аденокарциномы (Yu J et al., 2015). Протоковая аденокарцинома в большинстве случаев наблюдений (50-70%) локализуется преимущественно в головке поджелудочной железы. Тело и хвост железы поражаются значительно реже 23 и 7% наблюдений соответственно (Путов Н.В. с соавт., 2005).
1 Обзор литературы
1.1 Эпидемиология рака поджелудочной железы
Рак поджелудочной железы (РПЖ) занимает 11 место в мире по встречаемости среди всех онкологических заболеваний (Ilic M. et al., 2016). Средний уровень заболеваемости колеблется в пределах от 10-15 на 100,000 в различных регионах Европы, до 1 на 100,000 в странах Африки и Азии (Torre L.A. et al.,2012, Ilic M. et al., 2016). Наиболее высокие цифры заболеваемости отмечены среди чернокожего населения США и народа маори в Новой Зеландии, наименьший уровень отмечен у рас, населяющих территорию Индии и Таиланда (Parkin D.M. et al., 1992). Связь заболеваемости РПЖ с регионом проживания и расовой принадлежностью не до конца установлена. Возможно, более высокий уровень заболеваемости в развитых странах отражает доступность диагностики, нежели, чем этнические и расовые предпосылки (Parkin D.M., 2004). Смертность от РПЖ стоит на седьмом месте, составляя 338,000 смертей во всем мире ежегодно (Ilic M et al., 2016). В структуре смертности от онкологических заболеваний в России в 2012 году среди мужчин РПЖ составил 5,4 %, что соответствует 5-му месту после рака лёгких, желудка, толстой кишки, предстательной железы; среди женщин – 5,9 %, что также соответствует 5-му месту после рака молочной железы, толстой кишки, желудка и лёгких. В 2012 году в РФ зарегистрировано 15, 193 случая РПЖ, пик заболеваемости приходится на возраст от 55 до 69 лет у мужчин и от 70 до 84 лет у женщин (М.И. Давыдов, 2014). Нестандартизированные показатели смертности от РПЖ в России в 2012 году составили: среди мужчин – 12,4, среди женщин – 10,4 на 100 тысяч населения. Стандартизированные по возрасту показатели смертности в России в 2012 году составили среди мужчин – 9,06, среди женщин – 4,72 на 100 тысяч населения. В Санкт-Петербурге в структуре онкологической заболеваемости населения в 2015 году, РПЖ стоит на десятом месте (А.М. Беляев с соавт, 2016).
По данным статистической базы больных РПЖ в США, смертность от этой патологии в структуре всех онкологических заболеваний в этой стране занимает четвертое место, однако по некоторым подсчетам к 2030 году она будет находиться на втором месте (Haoqiang Y et al., 2016).
Рассматривая статистику заболеваемости РПЖ в России стоит отметить, что прирост показателей смертности от рака поджелудочной железы за последние 3 года составил 7,63 % (А.М. Беляев с соавт., 2016).
Риск заболеваемости РПЖ в первые три- четыре декады жизни низок, однако резко возрастает после 50 лет. Средний возраст заболевших составляет от 50 до 80 лет, а средний возраст умерших от РПЖ мужчин – 64,4 года, женщин – 70,8 года. (Ma J. et al., 2013, М.И. Давыдов, 2014, А.М. Беляев с соавт., 2016). Лица мужского пола болеют РПЖ чаще женщин в среднем в 1-2 раза, однако в последнее время эта разница сокращается, что, возможно, связано с ростом потребления женщинами табачной и алкогольной продукции (Ma J. et al., 2013).
1.4 Развитие и современное состояние хирургического лечения, как этапа комбинированного лечения РГПЖ
Первую успешно выполненную двухэтапную радикальную ПДР, проведенной у трех больных с ампулярной карциномой, описал в своей статье в 1935 году американский хирург Allen Oldfather Whipple. Первая подобная операция в нашей стране была проведена выдающимся советским хирургом В.Н.Шамовым в 1941 году (А.В. Шабунин с соавт., 2006).
1.4.1 Панкреатодуоденальная резекция, её модификации и отдалённые результаты хирургического лечения
В зависимости от стадии заболевания панкреатодуоденальная ПДР выполняется в различных её модификациях. Выполнение гастропанкреатодуоденальной резекции (ГПДР) является самой распространенной операцией при РГПЖ (Ю.И. Патютко с соавт. 2006). При данном вмешательстве удалению подвергаются: 1/3 желудка, двенадцатиперстная кишка, головка и крючковидный отросток ПЖ, супра- инфрапилорические, задние панкреатодуоденальные, идущие по ходу общей печеночной артерии, общего печеночного протока лимфатические узлы (Н.В. Путов с соавт., 2005, Коханенко Н.Ю. с соавт., 2006). Пилоруссохраняющая ПДР является модификацией ПДР, отличительной чертой которой является сохранение выходного отдела желудка и начальной порции двенадцатиперстной кишки. В реконструктивном этапе используется наложение дуоденоеюностомии (Dineen S. et al., 2008). На сегодняшний день продолжаются споры о том, какая модификация пилоруссохраняющая ПДР или ГПДР предпочтительнее. Сторонники ГПДР отмечают, что только при данном виде вмешательства возможна адекватная оценка состояния препилорических лимфоузлов, а также их полноценная диссекция, что возможно способствует улучшению отдаленных результатов хирургического лечения (Sharp K.W. et al. 1989). Сторонники проведения пилоруссохраняющей ПДР отмечают преимущества метода, которые выражаются в меньшем объеме интраоперационной кровопотери и, как следствие, сокращением сроков послеоперационного периода (Ohtsuka T et al., 2006). Проведенный мета-анализ, обобщающий результаты лечения 622 пациентов, выявил преимущества проведения пилоруссохраняющих операций при РГПЖ, выражавшихся в уменьшении объема интраоперационной кровопотери, укорачиванием сроков пребывания пациента в стационаре (Yang C et al., 2014).
ПАГПЖ после выполнения операции склонна к раннему рецидиву и метастазированию (Beger H.C., et al. 1999).
Сначала рецидив заболевания возникает в проекции ложа удаленной железы и (или) в печени (62%), а также в виде обсеменения опухоли по брюшине (43%), метастазы в легкие и другие органы наблюдаются редко (Beger H.C., et al. 1999, Kure S., et al., 2005, Stocken D., et al., 2005).
3 Материалы и методы исследования
3.1 Общая характеристика больных
В контролируемое открытое одноцентровое нерандомизированное ретроспективное исследование включены 157 пациентов с подтвержденным диагнозом ПАГПЖ, проходивших лечение в ФГБУ РНЦРХТ МЗ РФ в период с 1999 по 2016 год. Основную группу составили 52 пациента, получавшие комбинированную терапию- неоадъвантную ХЭ препаратами гемцитабин и оксалиплатин, операцию, а также до 6 курсов РХТ – химиоинфузия (ХИ) в чревный ствол препаратами гемцитабин, оксалиплатин в период с 2008 по 2016 год. Контрольная группа состояла из 54 человек, которым было выполнено хирургическое лечение и 51 пациента, получившего помимо операции курсы РХТ (неоадъювантную ХЭ и адьювантную химиоинфузию) препаратом гемцитабин в период с 1999 по 2008. Сбор данных, материала и опрос пациентов проводили после добровольного письменного согласия больных. Источниками информации служили: 1) история болезни; 2) амбулаторные карты; 3) журналы регистрации оперативных вмешательств; 4) компьютерная база данных отделения лабораторной диагностики и отделения интервенционной радиологии ФГБУ РНЦРХТ МЗ РФ.
Критериями включения в основной группе были:
1. Возраст больных – старше 18 лет;
2. Гистологическая верификация ПАГПЖ;
3. Статус ECOG 0-2;
4. Нормальные лабораторные показатели
a. - гемоглобин> 90 г/л
b. - тромбоциты> 100 000 / мм3
c. - уровень билирубина < 1,5 х верхняя граница нормы (ВГН)
d. - АСТ, АЛТ, ГГТП < 2,0 х ВГН
e. - Креатинин сыворотки < 1,5 х ВГН.
5. Фертильные пациенты и их партнеры должны были использовать эффективную контрацепцию (барьерную, медикаментозную);
6. Возможность динамического мониторирования пациентов на всем протяжении лечения;
7. Отсутствие отдаленных метастазов на момент начала лечения;
8. Отсутствие в анамнезе других злокачественных новообразований за последние 20 лет;
9. Отсутствие сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации;
10. Отсутствие предшествующего лечения (химио- и лучевая терапия).
Общими критериями отбора больных в контрольной группе были:
1. Возраст больных – старше 18 лет;
2. Гистологическая верификация ПАГПЖ;
3. Статус ECOG 0-2;
4. Отсутствие отдаленных метастазов на момент начала лечения;
5. Отсутствие в анамнезе других злокачественных новообразований;
6. Отсутствие сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации;
2.5.7 Рентгенологическое исследование
Рентген исследование желудка выполняли на рентгенодиагностическом комплексе Sireograph CF (Siemens, Германия). В качестве рентгеноконтрастного вещества использовали взвесь сернокислого бария. Оценивали контуры, проходимость двенадцатиперстной кишки, степень сдавления ее опухолью. Обращали внимание на признаки прорастания опухолью стенки двенадцатиперстной кишки.
3.6 Морфологическое исследование
Патоморфологическое исследование проводили на маркированном нефиксированном биопсийном (либо операционном) материале. После фиксации кусочков материала в гистологических кассетах в 10% растворе формалина подвергали стандартной гистологической обработке в аппарате закрытого типа. Готовые микропрепараты исследовали на микроскопе Imader.A2 (Zeiss, Германия), после чего производили цифровые копии на сканирующем микроскопе (Leica, SCN 400, Германия).
Оценивали наличие опухоли, степень ее дифференцировки, инвазии окружающих органов, крупных сосудов (если таковые имелись в присланном материале), опухолевых эмболов в сосудах, а также исследовали все присланные лимфатические узлы на предмет наличия в них микрометастазов опухоли, изучали проксимальный и дистальный края резекции удаленного комплекса.
3.7 Диагностическая ангиография
У всех больных с гистологически подтвержденным РГПЖ (стадии Ib-III), после проведения стандартного комплекса обследований, выполняли диагностическую ангиографию (верхнюю мезентерикографию, целиакографию с целью изучения сосудистой анатомии гепатопанкреатобилиарной зоны, выявления характера васкуляризации опухоли и источников ее кровоснабжения. Проводили оценку сосудистой анатомии органов гепатобиллиарной зоны.
В основной группе пациентов ангиография выполнена у 52 (100%) человек.
Диагностическую ангиографию проводили в специализированной рентгеноперационной с соблюдением условий стерильности. Накануне исследования в истории болезни составляли предоперационный эпикриз, включавший подробную информацию о анамнезе заболевания, данные лабораторно-инструментальных исследований, сведения о имеющихся аллергических реакциях на медикаменты, в том числе на контрастные препараты, вносились записи из консультативного заключения и допуска к процедуре от терапевта и\ или кардиолога. В обязательном порядке пациента знакомили с информационным листом согласия. Процедура выполнялась только с добровольного письменного согласия пациента. За 20 минут до подачи в операционную выполняли премедикацию наркотическими анальгетиками, а также препарат октреотид 0,1 мг п\к с целью профилактики постэмболизационного панкреатита.
В условиях ангиографического кабинета пациента укладывали в горизонтальном положении на столе ангиографического комплекса «Angiostar» Siemens (Германия). Условия рентгенографии соответствовали рекомендациям производителя: напряжение на трубке 90-100 кВт, сила тока 240-320 мА, выдержка 0,12 с. Расстояние фокус - детектор составляло100 см. Сериография включала от 1 до 60 снимков в интервале от 1 до 24 с. На пленку форматом 35х35 см. В качестве контрастного вещества использовали водорастворимый йодсодержащий контрастный препарат (Ultravist, Германия; Optiray, Канада) от 240 до 370 мг/мл. На одну инъекцию расходовали от 10-15 (при суперселективном введении) до 40-60 мл (возвратная мезентерикопортография, целиакография) контрастного вещества, считая предельной дозой для одной процедуры 300 мл при нормальной и 150 мл при нарушенной функции почек. Скорость введения автоматическим шприцем варьировала от 1 до 6 мл/с и выбиралась с учетом скорости кровотока в исследуемом сосуде.
3.8.1 Неоадъвантная химиоэмболизация головки поджелудочной железы, химиоинфузия в чревный ствол
В основной группе пациентов (n=52) на первом этапе комбинированного лечения проводили селективную артериальную масляную ХЭ, регионарную ХИ с последующим удалением опухоли. ХЭ опухоли ГПЖ впервые применена в клинике ФГБУ «РНЦ РХТ» МЗ РФ в 1999 г (Павловский А.В. и соавт., 1999).
Методика основана на селективном внутрисосудистом введении в опухоль ГПЖ суспензии цитостатика и сверхжидкого масляного рентгеноконтрастного препарата. После этапа диагностической ангиографии проводили оценку возможности селективной катетеризации артерий, непосредственно кровоснабжающих опухоль. Из устья гастродуоденальной артерии вводили химиоэмболизат, представляющий собой суспензию препаратов гемцитабин (300-600 мг/м2), окаслиплатин (20- 40 мг/м2), растворенных в 10-15 мл сверхжидкого липиодола. Попадание эмболизата в артерии тела и хвоста поджелудочной железы удавалось избегать за счет перераспределительной эмболизации сосудов зоны. Установка висцерального катетера в чревный ствол, выполнение ангиографии показана на рисунке 8.
3.8.2 Гастропанкреатодуоденальная резекция (ГПДР)
Хирургический этап проведен у 52 пациентов основной группы, у 16 (31%) пациентов выполнили ГПДР, пПДР проведена у 36(69%) пациентов. В контрольной группе у 105 пациентов операция ГПДР выполнена у 73 (70%) объеме ГПДР, пПДР – у 32 (30%). Показанием для выполнения ГПДР являлось наличие признаков инвазии опухоли в проксимальный конец двенадцатиперстной кишки и \ или выходного отдела желудка.
Операция в объеме ГПДР включала следующие этапы: этап мобилизации, этап резекции, реконструктивный этап.
При мобилизации после ревизии органов брюшной полости вскрывали полость сальниковой сумки, рассекая желудочно- толстокишечную связку (lig. gastrocolicum). После вскрытия последней визуализировали полость сумки, пальпаторно определяли размеры опухоли, её отношение к близлежащим органам и сосудам. Далее проводили мобилизацию двенадцатиперстной кишки по методике Кохера, с последующим маневром, позволяющим пальпаторно оценить состояние забрюшинного пространства за головкой железы, и отношение опухоли к верхнем брыжеечным сосудам (a. mesenterica superior, v. mesenterica superior). Далее выполняли холецистэктомию. В печеночно- двенадцатиперстной связке при наличии увеличенных лимфатических узлов производили их удаление, визуализировали общий желчный проток (duct. choledochus), собственную печеночную артерию (a. hepatica propria) и воротную вену (v. porta). Следующим этапом пересекали общий желчный проток (с обязательным отправлением края резекции на срочное гистологическое исследование), производили дистальную резекцию желудка (порядка 30-40% органа), на уровне отхождения первой тонкокишечной артерии (а.jejunalis) резецировали тонкую кишку (на расстоянии 23-30 см от связки Трейца). После предшествующей скелетизации общей печеночной артерии (a. hepatica communis), находили место отхождения гастродуоденальной артерии (a.gastroduodenalis) и выполняли её перевязку.
3.11 Методы статистической обработки данных
Статистический анализ полученных в исследовании данных осуществлялся с использованием программы Statistica for Windows (v.6.0 statsoft) для обработки электронных таблиц. Достоверность результатов в группах определялась путём сравнительного анализа по Фишеру. Расчет отдалённых результатов лечения проводился по методу Kaplan-Meier. Графики накопленного риска морфологических показателей оценивались при помощи критерия Кокса (Герасимов А.Н., 2007).
4 Непосредственные результаты комбинированного лечения РГПЖ
4.1 Осложнения ангиографии в группах пациентов с периоперационной РХТ
В нашем исследовании в группах пациентов, получавших периоперационную РХТ (103 человека) нами не было отмечено ни одного жизнеугрожающего осложнения ангиографии. У 13 человек (13%) в течение первых суток после выполнения пункции сосудов зарегистрирована неосложненная гематома в области вмешательства, ведение которой проводилось консервативно.
4.2 Постэмболизационный панкреатит в группах пациентов с периоперационной РХТ
Постэмболизационный панкреатит различной степени выраженности в течение первых суток после выполнения ХЭ возник у 16 (30%) пациентов основной группы. У 4 (7,5%) пациентов выявлено слабо выраженное увеличение уровня активности амилазы в крови и моче, однако, значения не превысили верхней границы нормы. Боль, не превышавшая 3 баллов по шкале ВАШ зарегистрирована у 4 (7.5%) больных основной группы, это представлено в таблице 8.
4.4 Анализ послеоперационных осложнений
Всем 52 пациентам основной группы на 7-8 сутки c максимальным интервалом до 11 суток после ХЭ выполняли операцию в объеме ГПДР или пПДР.
Послеоперационные осложнения в основной группе возникли у 28 (54%) и не превышали II степень по классификации Clavien-Dindo. Структура послеоперационных осложнений представлена в табл.3. Сравнительная характеристика послеоперационных осложнений во всех группах пациентов отображена на диаграмме рисунка 13.
Как следует из таблицы наиболее частым послеоперационным осложнением в основной группе пациентов являлось нагноение послеоперационной раны, которое возникло у 18 (34%) больных. Острый послеоперационный панкреатит осложнил течение послеоперационного периода у 4 больных. У всех 4 человек изменения со стороны железы были признаны незначительными и панкреатит был купирован консервативно в течение 3-7 суток. Очаговый панкреонекроз зарегистрирован у одного больного, лапаротомия не проводилась, ведение данного осложнения также проводилось консервативно. Кровотечение из острых гастродуоденальных язв отмечено в раннем послеоперационном периоде у одного пациента. Остановка кровотечения проводилась эндоскопически и консервативно. Жизнеугрожающее осложнение в виде аррозивного кровотечения из культи гастродуоденальной артерии развилось у одного пациента основной группы. Остановка кровотечения выполнена эндоваскулярно путём эмболизации сосудов. Несостоятельность анастомоза возникла в основной группе у 2 (4%) пациентов. Тромбоз воротной вены зарегистрирован у одно больного. Проводилась консервативная терапия с исходом в реканализацию.
4.5 Отдаленные результаты комбинированного лечения пациентов с РГПЖ
4.5.1 Характеристика выживаемости
База данных пациентов основной группы закрыта для анализа 06.02.2017 г. После выполнения первого этапа лечения (ХЭ и оперативного лечения) от 3 до 6 курсов адьювантной ХИ получили 48 (92%) пациентов. Менее 3 курсов ХИ получили, соответственно 4 (8%) больных. Причинами завершения терапии явились: 3 – обострение сопутствующей соматической патологи, 1- письменный отказ больного от продолжения лечения. Тем не менее все пациенты были включены в расчет показателей выживаемости, продолжительности безрецидивного периода и метаболического ответа опухоли.
Медиана времени наблюдения составила 35 месяцев. К моменту начала статистического анализа умерло 39 (75%) пациентов основной группы, 13 (25 %) человек живы, без признаков рецидива и прогрессирования заболевания. Минимальный срок продолжительности жизни составил 5 месяцев, максимальный – 65 месяцев. Средняя продолжительность жизни составила 27 месяцев. Графическое распределение средней продолжительности жизни представлено на риунке 15.
4.5.2 Выживаемость без прогрессирования (безрецидивный период) (БРП)
В основной группе прогрессирование РГПЖ в различные сроки зарегистрировано у 29 (56%) больных. Структура и сроки возникновения рецидивов и прогрессирования заболевания у пациентов основной группы представлены в таблице 10.
В исследованной группе пациентов на фоне курсов адъювантной ХИ в сроки от 6 до 30 месяцев местный рецидив в области культи поджелудочной железы выявлен у 10 (19%) больных. Прогрессирование заболевания в виде метастатического поражения печени отмечено у 17 (32%) человек по прошествии 12 месяцев с момента начала комбинированного лечения, а канцероматоз брюшины диагностирован у 6 (11%) больных также по прошествии 12 месяцев с момента начала лечения. Отдаленные метастазы в легкие выявлены всего у 2 (4%) пациентов.
Продолжительность БРП пациентов основной группы отображена на рисунке 17.
Кривая продлжительности БРП на фоне комбинированного лечения характеризовалась крутым спуском в период от 7 до 20 месяцев наблюдения, что свидетельствует о высоком риске неблагприятного исхода для данной группы пациентов в данный временной промежуток. Относительное «плато» графика отмечено на протяжении с 20 по 48 месяц наблюдения.
Как следует из графика, медиана продолжительности БРП в основной группе составила 12 месяцев.
4.5.3 Сравнительная оценка отдаленных результатов лечения пациентов с ПАГПЖ
Базы данных пациентов групп контроля закрыты для анализа 05.12.2014 г. В группу пациентов, получивших только оперативное лечение отнесены 54 человека, в группу пациентов, которым помимо операции была выполнена РХТ в адъювантном и неоадъювантном режимах с препаратом гемцитабин – 51. К моменту анализа все пациенты обеих групп контроля умерли. Анализ проводился ретроспективно. В группе пациентов, получивших РХТ препаратом гемцитабин, максимальное количество курсов адъювантной ХИ выполнено 32 (62%) больным. Минимальное количество курсов ХИ проведено только 3 (6%) пациентам, причинами этого стали: письменный отказ одного пациента и смерть от прогрессирования сопутствующей патологии у двоих больных.
4.5.4 Метаболический ответ РГПЖ при использовании РХТ препаратами гемцитабин и оксалиплатин
Из 52 пациентов, у которых выполняли РХТ препаратами гемцитабин и оксалиплатин, у 42 (80%) человек на догоспитальном этапе выявлено увеличение значений исследованных онкомаркеров: у 39 (75%) – СА 19-9, у 17(32%) – РЭА. У 37 (71%) отмечалось увеличение двух показателей одновременно. Сравнение уровня онкомаркеров на фоне различных вариантов лечения представлено в таблице 11.
4.6.1 Степень гистологической дифференцировки опухоли
В нашем исследовании у большей части пациентов основной группы (18 человек) с III стадией заболевания гистологически выявлена умеренно-дифференцированная аденокарцинома. Низко и умеренно-дифференцированная аденокарцинома диагностирована у 7 и 7 пациентов соответственно. Статистический анализ связи дифференцировки опухоли с отдаленными результатам лечения отображена на рис 25.
Рисунок 25 - Выживаемость пациентов основной группы в зависимости от степени гистологической дифференцировки опухоли на фоне РХТ препаратами гемцитабин и оксалиплатин. (Каплан- Майер) (р≤0,01)
Как следует из графика, наиболее благоприятный прогноз продолжительности жизни на фоне комбинированного лечения с применением РХТ GemOx отмечен у больных с высокодифференцированной аденокарциномой. Худший прогноз у пациентов с низкодифференцированными формами аденокарциномы.
Также в нашем исследовании мы провели статистическую оценку риска наступления летального исхода в зависимости от степени гистологической дифференцировки на рисунке 26.
Рисунок 26 - Функция риска фактора степени гистологической дифференцировки опухоли (метод Кокса)
В группах пациентов с умеренно и высокодифференцированной аденокарциномой риск летального исхода на фоне комбинированного лечения ниже, чем у больных с низкодифференцированной формой ПАГПЖ.
Выводы
1. Непосредственные результаты эмболизации препаратом гемцитабин и комбинации гемцитабин и оксалиплатин оказались сопоставимы (частота постэмболизационного панкреатита составила 25% в группе пациентов, которым была выполнена эмболизация препаратом гемцитабин и 30% в группе препаратов гемцитабин и оксалиплатин. Степень выраженности постэмболизационного панкреатита не превышала I стадию по классификации Atlanta.
2. Комбинация препаратов гемцитабин и оксалиплатин при внутриартериальном применении обладает невысокой токсичностью (нежелательные гематологические эффекты возникали у небольшого количества пациентов и не превышали 2 баллов CTC, общие осложнения также выявлены у небольшого количества пациентов и не превысили 2 баллов CTC.
- Курсовая работа
- Дипломная работа
- Контрольная работа
- Реферат
- Отчет по практике
- Магистерская работа
- Статья
- Эссе
- Научно-исследовательская работа
- Доклад
- Глава диплома
- Ответы на билеты
- Презентация
- Компьютерный набор текста
- Речь к диплому
- Тезисный план
- Чертёж
- Диаграммы, таблицы
- ВАК
- Перевод
- Бизнес план
- Научная статья
- Рецензия
- Лабораторная работа
- Решение задач
- Диссертация
- Доработка заказа клиента
- Аспирантский реферат
- Монография
- ВКР
- Дипломная работа MBA
