Препарат каптоприл

ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы являются самыми распространенными и серьезными заболеваниями в мире.
В связи с этим широкое применение в терапевтических целях находят сердечнососудистые лекарственные средства (ЛС) разных классов. Важное место среди них занимают гипотензивные и антиагрегантные ЛС. Их производство в России, как правило, основано на применении зарубежных субстанций. В связи с этим важной задачей является контроль качества субстанций и производимых из них лекарственных форм. Показателями, подлежащими обязательному контролю в ЛС на соответствие требованиям нормативных документов, являются определение подлинности и количественного содержания основного действующего лекарственного вещества (ЛВ) и примесей. В Государственной Фармакопее РФ ХII выпуска нормативные документы для большинства сердечно-сосудистых ЛС отсутствуют. Анализ зарубежных фармакопей показал, что для оценки качества этих ЛС наиболее распространен метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), причем для каждого препарата используются различные сорбенты и колонки, а также специфические и труднодоступные компоненты подвижных фаз. Используются и другие физикохимические методы анализа – тонкослойная хроматография (ТСХ), ИКспектрометрия, потенциометрическое титрование. Представленные в зарубежных фармакопеях методики часто предполагают применение различных методов для определения действующего вещества и примесей. Очевидно, что применение для анализа ЛС высокоэффективного разделительного метода, к которому относится ВЭЖХ, является целесообразным и предпочтительным, так как дает возможность проводить одностадийное разделение и определение компонентов ЛС.
Каптоприл занимает важное место в лечении ССЗ и осложнений СД. Он остается одним из наиболее эффективных препаратов с широким диапазоном клинического применения - от фармокологической пробы для диагностики реноваскулярной гипертензии и купирования гипертоноческого криза до длительного лечения больных АГ, СД и хронической СН.
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
1.Характеристика биологического действия, фармакологические свойства
Каптоприл - белый кристаллический порошок с характерным запахом. Легко растворим в воде, этаноле, метаноле, хлороформе. Он относится к ИАПФ 1 класса, оказывает действие без предварительной биотрансформации в печени. Антигиретрензивный эффект каптоприла появляется в течение 15-30 мин после приема препарата внутрь, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается до 6-10 ч. При приеме под язык его антигипертензивное действие наступает быстрее - в течение 5-15 мин. Благодаря быстрому наступлению антигипертензивного эффекта каптоприл может использоваться при лечении гипертонических кризов.
Биодоступность каптоприла после приема внутрь составляет 60-70%, совместный прием с пищей уменьшает всасывание его примерно на 35%. После приема внутрь плазменные концентации достигают максимума в течение 0,7-1,4 ч. В крови каптоприл циркулирует в основном в несвязанном состоянии; с плазменными белками связано примерно 30% препарата.
Каптоприл частично метаболизируется в печени и кровяном русле с образованием дисульфидных и других метаболитов. Каптоприл и его метаболиты довольно быстро выводятся из организма: более 50% принятой внутрь дозы экскретируется с мочой за 4ч. Основной путь элиминации каптоприла - почечная экскреция, причем препарат выводится почками не только путем клубочковой фильтрации, но и путем активной секреции канальцами. Средние значения почечного клиренса его составляют от 313 до 371 мл/мин, что значительно выше, чем скорость клубочковой фильтрации. Небольшая часть каптоприла (16%) выводится с калом. Он в основном (около 95%) выводится почками в течение 1-х суток, поэтому требуются коррекция дозы и кратность введения препарата у больных с ХБП. Т1/2 при почечной недостаточности колеблется от 3,5 до 32 ч.
Особенность каптоприла - сравнительно непродолжительное действие, из-за которого препарат приходится назначать 2-3 раза в сутки, в то время как многие другие ИАПФ обычно же эффективны в течение 24 ч. Выраженность его антигипертензивного действия зависит от дозы. Тем не менее в ряде клинических ситуаций непродолжительное действие каптоприла является его преимуществом перед длительно действующими ИАПФ. Он применяется с диагностической целью при подозрении на реноваскулярную гипертензию.
Благодаря своему непродолжительному действию каптоприл обладает более высоким профилем безопасности, чем длительно действующие ИАПФ, у больных с нестабильной гемодинамикой, например в остром периоде ИМ. По той же причине каптоприл более предпочтителен, чем другие ИАПФ, при лечении хронической СН у больных с нормальным или пониженным АД, по крайней мере, в начале терапии ИАПФ.
Химическое название препарата — (S)-1-(3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L-пролин.

2. Синтез в промышленности
Более 40 лет назад под руководством D. Cushman и M.Ondetti был синтезирован каптоприл - первый ИАПФ, пригродный для приема внутрь. В 1975 г. энзимолог Cushman и биохимик Ondetti создали первый пероральный ИАПФ каптоприл. Исходным продуктом синтеза его является тиоуксусная и метакриловая кислоты. Они образуют тиоэфир, который превращается в хлорангидрид, или ацилируют пролин и полученное N-ацилпроизводное гидролизуют